การผันแปรแบบสูญเสียการทำงานในยีน HECTD2 และ AKAP11 ที่พบได้ยาก เพิ่มความเสี่ยงต่อโรคไบโพลาร์

นักวิทยาศาสตร์จาก deCODE genetics บริษัทในเครือ Amgen เปิดเผยใน Nature Genetics วันนี้ถึงความสัมพันธ์ระหว่างการผันแปรแบบสูญเสียการทำงานในสองยีนที่พบได้ยากกับโรคไบโพลาร์ 

เรคยาวิก ไอซ์แลนด์, 25 มีนาคม 2568 /PRNewswire/ — โรคไบโพลาร์หรือโรคอารมณ์สองขั้ว (bipolar disorder) เป็นภาวะที่มีการเปลี่ยนแปลงอารมณ์อย่างรุนแรง รวมถึงช่วงที่มีอาการคลุ้มคลั่งหรือกึ่งคลุ้มคลั่ง และช่วงที่เกิดภาวะซึมเศร้า โรคนี้มีปัจจัยทางพันธุกรรมสูงและเป็นภาวะร้ายแรง ซึ่งหากไม่ได้รับการรักษาอาจมีความเสี่ยงต่อการฆ่าตัวตายสูง แม้ว่าจะมีการรักษาด้วยยาควบคุมอารมณ์หลายชนิด แต่ยารักษาโรคไบโพลาร์มักมีผลข้างเคียงที่รุนแรง ทำให้มีความต้องการอย่างเร่งด่วนสำหรับการรักษาที่ดีกว่าเดิม

ในช่วง 15 ปีที่ผ่านมา มีความก้าวหน้าอย่างมีนัยสำคัญจากการศึกษาความเชื่อมโยงทั่วทั้งจีโนม ซึ่งนำไปสู่การค้นพบตัวบ่งชี้ทางชีวภาพหลายร้อยรายการ หรือที่เรียกว่าการผันแปรของลำดับดีเอ็นเอ ซึ่งเกี่ยวข้องกับความเสี่ยงของโรคทางจิตเวช รวมถึงโรคไบโพลาร์ ตัวบ่งชี้เหล่านี้เป็นการเปลี่ยนแปลงที่พบได้ทั่วไป ซึ่งแต่ละรายการมีความเสี่ยงเพียงเล็กน้อย แต่เมื่อรวมกันแล้ว เริ่มอธิบายความแปรปรวนของลักษณะทางจิตเวชและโรคทางจิตเวชได้ในระดับที่มีนัยสำคัญ ส่วนการผันแปรที่คาดการณ์ว่าจะทำให้ยีนสูญเสียการทำงานมักพบได้น้อย แต่มีศักยภาพสูงในการช่วยเผยชีววิทยาพื้นฐานของโรค

เพื่อใช้ประโยชน์จากข้อมูลในความผันแปรที่ทำให้ยีนสูญเสียการทำงาน (LOF) ซึ่งพบได้ยาก นักวิทยาศาสตร์ได้ทำการวิเคราะห์ภาระของความผันแปร (variant burden analysis) สำหรับโรคไบโพลาร์ โดยใช้การรวมการผันแปร LOF ตามยีนจากข้อมูลการหาลำดับทั่วทั้งจีโนมของไอซ์แลนด์และ UK Biobank และใช้ข้อมูลจากการศึกษาของ Bipolar Exomes (BipEx, www.bipex.broadinstitute.org/results) สำหรับการทำซ้ำและการวิเคราะห์เมตาเพิ่มเติม การศึกษานี้เผยให้เห็นความเชื่อมโยงระหว่างการผันแปร LOF ในสองยีน ได้แก่ HECTD2 และ AKAP11 กับโรคไบโพลาร์ โดยทั้งสองความเชื่อมโยงนี้เป็นการค้นพบใหม่ อย่างไรก็ตาม AKAP11 เคยถูกระบุว่ามีความเกี่ยวข้องกับโรคจิตและโรคจิตเภทมาก่อน

AKAP11 กำหนดรหัสโปรตีนยึดเกาะที่หน่วยการควบคุมของโปรตีนไคเนสเอ (protein kinase A หรือ PKA) ผูกติดอยู่ ซึ่งจะทำให้ PKA ถูกจำกัดให้ทำงานเฉพาะที่ตำแหน่งในเซลล์บางแห่ง ส่วน HECTD2 กำหนดรหัสเอนไซม์ E3 ยูบิควิตินไลเกส (ubiquitin ligase) ซึ่งเพิ่มกลุ่มยูบิควิตินหลายกลุ่มให้กับโปรตีน เพื่อเป็นสัญลักษณ์ให้โปรตีนเหล่านั้นถูกทำลายโดยโปรตีโซม (proteasome) ผลิตภัณฑ์ของทั้ง AKAP11 และ HECTD2 มีปฏิสัมพันธ์กับ GSK3β โปรตีนที่ถูกยับยั้งโดยลิเทียม ซึ่งเป็นสารควบคุมอารมณ์ที่มีประสิทธิผลที่สุดในการรักษาโรคไบโพลาร์ ข้อค้นพบเหล่านี้ชี้ให้เห็นถึงการทำงานผิดปกติของเส้นทางการทำงานของเซลล์บางอย่างในโรคไบโพลาร์ และทำให้ผลิตภัณฑ์ของยีน AKAP11 และ HECTD2 พร้อมกับ GSK3β เป็นเป้าหมายที่มีแนวโน้มในการค้นหาการรักษาใหม่ ๆ สำหรับโรคไบโพลาร์

deCODE genetics ตั้งอยู่ที่เมืองเรคยาวิก ประเทศไอซ์แลนด์ เป็นผู้นำระดับโลกในการวิเคราะห์และทำความเข้าใจเกี่ยวกับจีโนมมนุษย์ ด้วยความเชี่ยวชาญเฉพาะและแหล่งข้อมูลจากประชากรที่ไม่เหมือนอื่นใด deCODE ได้ค้นพบปัจจัยทางพันธุกรรมที่เกี่ยวข้องกับความเสี่ยงของโรคที่พบได้ทั่วไปหลายสิบชนิด จุดประสงค์ของการทำความเข้าใจเกี่ยวกับพันธุศาสตร์ของโรคคือการนำข้อมูลนั้นมาใช้ในการพัฒนาเครื่องมือใหม่ ๆ สำหรับการวินิจฉัย รักษา และป้องกันโรค deCODE genetics เป็นบริษัทในเครือของ Amgen

วิดีโอ – https://mma.prnasia.com/media2/2648654/deCODE_genetics_1.mp4
รูปภาพ – https://mma.prnasia.com/media2/2648485/deCODE_genetics_2.jpg?p=medium600
โลโก้ – https://mma.prnasia.com/media2/1535464/5231224/deCODE_genetics_Amgen_Logo.jpg?p=medium600

Kari Stefansson CEO of decode genetics with Thorgeir Thorgeirsson and Vinicius Tragante, authors on the paper.